小鼠大脑中的血管和引流网络以蓝色和绿色勾勒出轮廓，并点缀着阿尔茨海默病蛋白β淀粉样蛋白团块（红色）。

                             圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，改善脑膜淋巴管的引流网络功能可以使某些实验性阿尔茨海默病疗法在小鼠身上更加有效。

《脑膜淋巴管影响小胶质细胞反应和抗 Aβ 免疫治疗》发表于《自然》杂志

在研究阿尔茨海默症药物的科学家心里，一直有这么一个疑问：为什么实验性阿尔茨海默病药物在减缓记忆和思维衰退方面收效甚微？

带着这个疑问，圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员进行了一项研究，随后发现一些研究性阿尔茨海默氏症疗法与旨在改善大脑中液体和碎片排出的疗法相结合会更有效。

发表在《自然》杂志上的研究结果表明，大脑的引流系统（即脑膜淋巴管）在神经退行性疾病中发挥着关键但未被充分认识的作用，而修复有缺陷的引流系统可能是释放某些阿尔茨海默病潜力的关键疗法。

Jonathan Kipnis，神经病学、神经科学和神经外科教授

“淋巴管是一个水槽，”共同资深作者、Alan A. 和 Edith L. Wolff 病理学与免疫学杰出教授、BJC 研究员Jonathan Kipnis教授说。

“阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病，例如帕金森氏症和额颞叶痴呆，其特征是大脑中的蛋白质聚集。如果你打碎了这些聚集物，但由于水槽堵塞而无法清除这些碎片，那么你就无法取得太多成就。你必须疏通水槽才能真正解决问题。”

 值得一提的是，Jonathan Kipnis教授将淋巴管比喻成一个堵塞的水槽，这与杭州求是医院谢庆平教授将淋巴管比喻为排污管道的理论不谋而合。而谢庆平教授治疗阿尔茨海默症的新方法——颈部淋巴静脉吻合术，则是疏通水槽和排污管道的关键。

Kipnis教授在 2015 年发现脑膜淋巴管是大脑的引流系统。2018 年，他证明该系统的损伤会增加小鼠体内淀粉样蛋白的积累。

于是，他怀疑抗淀粉样蛋白药物的效果好坏参半且常常令人失望，可以用阿尔茨海默病患者淋巴功能的差异来解释。

但证明这种预感具有挑战性，因为没有工具可以直接测量一个人的脑膜淋巴管的健康状况。

于是，Kipnis教授和同事采用了一种间接方法来检查阿尔茨海默病患者大脑中的排水系统。

5xFAD 小鼠的脑膜淋巴功能受损会限制 mAb158 的脑 Aβ 清除，并调节神经炎性营养不良、小胶质细胞活化和纤维蛋白原水平。

研究人员认为，排水管堵塞的影响可能会波及小胶质细胞，这些细胞充当大脑的清理人员，因此以小胶质细胞基因表达模式改变的形式寻找淋巴损伤的证据。

研究人员禁用了一组在遗传上容易形成淀粉样斑块的小鼠的脑膜淋巴管，让另一组小鼠的淋巴管保持功能进行比较，并分析了小胶质细胞表达的基因模式。

发现，淋巴功能障碍使小胶质细胞转向更有可能促进神经退行性变的状态。

此外，Oscar Harari教授比较了小鼠和人类（包括 53 名死于阿尔茨海默病的人和 9 名死于大脑健康的人）的小胶质细胞中的基因表达模式时，人们的小胶质细胞与淋巴管受损的小鼠的小胶质细胞最相似。

“我们在脑膜淋巴管被消融的小鼠的小胶质细胞中发现了一个特征，” Harari说。“当我们协调人类和小鼠的小胶质细胞数据时，我们在人类数据中发现了相同的特征。”

脑膜淋巴功能障碍导致 5xFAD 小鼠出现焦虑样行为，并恶化空间学习和记忆能力。

另一种细胞类型，即排列在淋巴管内部的内皮细胞，为大脑引流系统的重要性提供了额外的证据。

共同通讯作者、精神病学、遗传学和神经学教授卡洛斯·克鲁查加博士（Carlos Cruchaga）确定了小鼠淋巴内皮细胞中表达最高的基因。他发现许多相同基因的遗传变异与人类阿尔茨海默病有关，这表明淋巴管问题可能会导致这种疾病。

“最后，尽管我们正在研究特定的细胞类型和特定的通路，但大脑是一个大器官，”克鲁查加说。“淋巴系统负责清除大脑中的垃圾。如果不起作用，一切都会陷入困境。如果它开始更好地工作，那么大脑中的一切都会更好地工作。我认为这是一个很好的例子，说明一切都是如何相互联系的，一切如何影响大脑健康。”

为了查明增强淋巴功能是否有助于治疗阿尔茨海默病，研究人员研究了基因上容易形成淀粉样斑块且淋巴管因年龄或受伤而受损的小鼠。

他们用实验性阿尔茨海默病药物 aducanumab 或 BAN2401 的小鼠版本以及血管内皮生长因子 C（一种促进淋巴管生长的化合物）治疗这些动物。联合治疗比单独使用抗淀粉样蛋白药物更能减少淀粉样蛋白沉积。

杭州求是医院谢庆平教授在进行颈部淋巴静脉吻合术

现在，有些药物可以减缓患有非常轻度痴呆症或阿尔茨海默症引起的轻度认知障碍的人的认知能力下降。

大家更想知道脑膜淋巴系统功能障碍是否可能部分与目前观察到的对认知的有限影响有关。

而这项研究则表明，脑膜淋巴系统似乎不仅影响阿尔茨海默病病理学中淀粉样蛋白成分的进展，而且还影响对免疫治疗的反应。也许对这个系统的理解是阿尔茨海默症药物开发领域所缺失的一部分。

我们相信，随着人们对其投入的关注越来越多，包括杭州求是医院谢庆平教授率先开创的颈部淋巴静脉吻合术不断得到推广应用，将为阿尔茨海默病患者和家庭提供更多的帮助！